A near-autonomous AI chemist improves a challenging reaction in medicinal chemistry

标题：近似自主的 AI 化学家在药物化学中改进了具有挑战性的反应

URL 来源：https://openai.com/index/ai-chemist-improves-reaction

OpenAI 在科学领域的研究源于一个简单的信念：先进的 AI 可以成为科学家的强大合作伙伴，帮助他们探索更多想法，连接遥远的概念，设计更好的实验，并加速对人类有益的发现。我们已经分享了一些早期模型在数学领域取得新成果的例子，包括对 单位距离问题⁠ 的研究；在理论物理领域，通过一项关于 胶子振幅的新成果⁠；以及在生物学领域，GPT‑5 帮助 降低了无细胞蛋白合成的成本⁠，这是在自动化实验室中实现的。我们还推出了 GPT‑Rosalind⁠，这是一个专为支持生命科学研究和药物发现工作流程而设计的模型。

该项目将这一趋势扩展到药物化学领域，在这个领域中，进展不能仅通过推理来衡量。一个假设必须在实验室中与真实的分子、仪器和实验噪声一起工作。我们与 Molecule.one⁠(opens in a new window) 合作，将 GPT‑5.4 连接到 Maria 上，Maria 是一个与高通量实验室集成的自主研究代理化学 AI。我们给它设定了一个开放的目标：改进几种重要的反应类别之一。该系统生成了研究提案，设计并运行了实验，分析了实验数据，并提出了后续实验。人类通过设计引导和评分提示，以及选择提案进行测试，始终参与其中。他们还对实验计划进行了有限的修正，协助基本的实验室操作，并独立验证了最终结果。

最有前景的提案 OAI-M1-03 专注于一种困难但有用的 Chan–Lam 偶联反应，这是化学家用来形成碳-氮键的反应。从改进 Chan–Lam 偶联反应用于工艺化学的开放目标出发，GPT‑5.4 独立识别出主要磺酰胺类化合物作为具有挑战性且高价值的底物类别，并建议使用温和的氧化剂，包括 TEMPO，可以改善反应。

在 Maria Lab 的两次实验循环中，这个想法产生了显著的改进。在优化条件下，88% 的硼酸和 83% 的磺酰胺测试样品的产率都有所提高。平均产率从 16.6% 提高到 25.2%，产率超过 30% 的反应比例从 15.6% 提高到 37.5%。随后，人类化学家在台式规模上重复了代表性反应。这些实验验证了微升规模的结果，显示在 14 对底物中，有 11 对的产率更高，其中大多数情况下的产率提高了两倍以上。这很重要，因为药物化学家需要的反应不仅要在微升筛选实验中有效，还必须在药物发现过程中实际使用的实验室工作流程中有效。

在药物化学这一领域，合成方法的改进尤其令人振奋，因为合成通常是药物发现过程中的主要瓶颈：科学家只能测试他们能够制造或获得的分子。磺酰胺基团广泛出现在各种治疗领域的药物中，包括抗癌药物、抗菌药物和利尿剂，然而，历史上，伯磺酰胺与硼酸的Chan–Lam偶联反应产率一直较低。使这种反应更加可靠，可能会为药物化学家提供更广泛且实用的方法，用于生产和探索潜在有用的分子。

尽管这只是一个初步结果，但它提供了另一个具体的例子，说明我们正在努力实现的更广泛方向：能够成为科学家在研究过程中许多环节中宝贵合作伙伴的AI系统。该模型查阅了文献，提出了一个出人意料的想法，帮助设计和分析实验，并得出了人类化学家可以评估的科学发现。

Maria Lab：Molecule.one的专门高通量实验室，在OAI-M1-03中运行了10,080次反应

为什么这个化学问题很重要

有机化学是所有小分子药物的基础，同时也是农业、电子和材料科学等领域产品的基础。当一种反应能够可靠地在许多不同的起始材料中形成相同类型的化学键时，它尤其有用。当反应产率低或产生过多的副产物时，化学家可能不得不放弃其他有前景的分子，或花费大量时间开发不同的路线。这使得合成成为药物发现过程中的主要瓶颈：科学家通常只能测试他们能够制造或获得的分子。

Chan–Lam偶联在药物化学中很有用，因为它可以形成碳-氮键，而这种键在药物中很常见。然而，这种反应对于每种类型的分子并不都同样有效。特别是，伯磺酰胺与硼酸的偶联反应历史上一直产率较低。磺酰胺是一类重要的分子家族，广泛存在于用于肿瘤学和传染病治疗的药物中。使这种反应更加可靠，可能会为药物化学家提供更广泛且实用的方法，用于生产和探索潜在有用的分子。

将GPT‑5.4连接到Maria AI和实验室

该综合系统结合了互补的能力。科学家在使用Maria AI时撰写的提示信息，通过一个框架与GPT‑5.4结合，用于生成和排序数千个可能的研究提案。人类化学家审查了系统排名最高的提案中的小部分，并从中选择了四个进行实验室测试。Maria AI随后将选定的高层次计划转换为详细的实验步骤，运行了数千次高通量实验，分析了原始数据，并将结构化结果返回给GPT‑5.4。

四个被选中的提案之一，OAI-M1-03，建议使用温和的氧化剂如TEMPO来提高Chan-Lam反应在磺酰胺合成中的性能。化学家发现这个建议既令人惊讶又有趣。我们在本博客文章以及这篇论文⁠(opens in a new window)中分享了OAI-M1-03的详细研究结果。

最终的研究提案被 Maria 用来生成实验网格，期间由人类进行了轻微的修正。最大的人为修正在于避免使用二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂，因为化学家担心它可能与用作比较的更强氧化剂发生反应。

整个过程耗时三个月，从 3 月 4 日的第一个提示开始，到 6 月 4 日与独立专家分享 OAI-M1-03 的结果为止。

我们将这一工作流程描述为接近自主，而非完全自主，因为在整个过程中，人类化学家仍然做出了重要的决策。模型提出了关键的研究思路，而人类化学家则提供了高层次的指导和判断，修正了实验细节，帮助准备实验室消耗品和试剂，并手动重复了关键实验。

我们发现的结果

OAI-M1-03 识别出 TEMPO 是一种对本文研究的磺酰胺 Chan-Lam 偶联反应有用的添加剂。在优化条件下，反应在两个方面得到了改善：平均产率提高，更多的底物组合达到了实际有用产率。

在两个周期中，Maria 共进行了 10,080 次反应——这相当于一个化学家每天进行三次反应，十年内也难以完成的量。这种规模非常重要，因为当仅在几个例子上测试时，化学结果可能会具有误导性。一种反应在某种起始材料对上可能看起来很有前景，但在更广泛的分子集合中却可能失败。数千次反应使得在十种测试氧化剂中识别出 TEMPO 成为可能，观察到其效果在多种组合中重复出现，并发现其局限性。

在分析第一轮数据后，系统提出了一个更加集中的第二轮实验，以测试后续假设。一个有用的后续发现是，TEMPO 可以被一种成本低廉的类似物 4-羟基-TEMPO 取代，而性能损失很小。

该结果也超越了 Maria Lab 的微升级筛选格式。人类化学家在实验台上手动重复了代表性反应，并观察到 14 对底物中有 11 对的产率有所提高；其中 8 对的提高幅度超过了两倍。这种重复验证非常重要，因为非常小规模的实验有时会引入在更大规模下消失的伪影。在研究成果发表于科学期刊之前，实验台规模的验证也是惯例。

手动实验台规模验证的反应管。

###### TEMPO 在实验台规模上提高了产物的形成

四位外部化学专家对描述 OAI-M1-03 的预印本进行了评审。他们的评估支持了我们的观点，即该结果具有新颖性，值得与科学界分享。更强的测试将在接下来进行：是否独立实验室能够复现该结果，以及化学家是否发现它在更广泛的分子范围内具有实用性。

在 Maria 三个月期间测试的由 GPT-5.4 生成的其他三个提案中，OAI-M1-02 和 OAI-M1-04 在 Maria Lab 中得到了实验验证，而 OAI-M1-01 被证伪。这些结果的分析仍在进行中。

局限性

这项工作表明，一个模型可以在有机化学领域做出有用的贡献。它不仅总结了文献或提出了一次性实验的建议，还提出了一个具体且令人惊讶的假设，并将其提交给人类进行审核，设计了实验，解释了实验数据，并设计了后续实验。

这并不能表明人工智能可以独立地从头到尾运行一个完整的化学研究项目。人类的判断仍然是必不可少的，而工作流程依赖于专门的高通量基础设施。此外，这也没有证明该方法可以推广到其他偶联反应、其他底物类别或制造条件中。

产率估计来自一个高通量平台，而实验台验证涵盖了14种具有代表性的底物对。还需要更多的工作来表征反应机理，定义底物范围，在不同实验室条件下测量性能，并独立重复实验结果。

准备就绪

化学能力需要谨慎对待，因为可以支持医学和材料科学的相同工具也可能被滥用。我们有意将这项工作限定在一个合法的药物化学问题上：改进一种已知的偶联反应，该反应用于制造类药物分子。实验中没有涉及毒素、化学武器或设计有害化合物的请求。这些结果不应被解读为系统能够帮助实现这些有害应用的证据。该项目并未测试或演示这一点。

我们通过我们的准备就绪框架⁠来评估和缓解先进模型能力带来的新兴风险，包括与化学和生物领域相关的风险。本研究中使用的模型已经过与英国人工智能安全研究所的相关评估，系统设计为拒绝针对有害应用的请求。实验工作流程增加了另一层控制：人类化学家选择哪些提议进入实验室，审查实验计划，并保留对物理基础设施的控制权。

我们认为，这是负责任地研究人工智能在实验化学中潜力的方式：选择具有明确科学价值的问题空间，将模型级别的安全措施与专家监督相结合，并通过受限制的物理实验来评估系统。随着这些能力的提升，我们将继续评估新兴风险，加强安全措施，并明确结果所暗示和未暗示的内容。

下一步

下一步的直接行动是科学研究：测试更广泛的起始材料，研究为什么添加剂能改善反应，绘制该效应适用和不适用的范围，并支持独立的重复实验。这些研究将共同确定该方法可以应用的广泛程度，以及它在实际药物化学工作流程中的实用性。

我们的长期目标是使人工智能系统成为可靠的科学合作伙伴，帮助研究人员生成假设、设计实验、解释结果，并决定下一步要测试的内容，同时始终以专家判断、可靠测量和强有力的保障措施为基础。有机化学是一个特别具有高影响力的研究领域，因为小分子发现和制造的进步取决于能够可靠地合成分子。科学家只能测试他们能够制造的分子，而更好的合成方法可以扩展他们在医学、农业、电子、能源和材料科学等领域可以探索的想法范围。这一成果是该更广泛方向的一个早期例子：前沿模型、专业代理、自动化实验室和人类化学家协同合作，加快研究循环进程，产生科学界可以评估、复现并进一步发展的研究成果。

我们感谢 Molecule.one 团队以及独立化学家对这项工作的审阅。