Why AlphaFold Didn't Solve Protein Folding — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub

为什么AlphaFold并未解决蛋白质折叠问题 — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub

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为什么AlphaFold并未解决蛋白质折叠问题 — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub

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为什么AlphaFold并未解决蛋白质折叠问题 — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub

2026年10月10日

文字记录

从AI扩展的"苦涩教训"到蛋白质折叠尚未解决的奥秘，Google DeepMind的Pushmeet Kohli与Biohub的Sal Candido正在重新思考构建真正理解生物学的AI需要什么。在Brandon Anderson主持的这场特别圆桌讨论中，他们探讨了为什么AlphaFold的突破只是开端，为什么单纯扩大计算能力和数据量无法解决生物学问题，以及下一代AI模型如何可能彻底改变我们对蛋白质、细胞和人类疾病的理解。

我们深入探讨AI驱动生物学的未来：在生物数据中寻找扩展定律，科学直觉与通用架构之间的权衡，为什么蛋白质结构预测远未解决，以及构建活体系统预测模型需要哪些条件。Pushmeet反思AlphaFold背后的启示、人类可解释性的局限性，以及未来前沿模型是否可能比我们更理解其他AI系统。Sal解释了为什么蛋白质语言模型可能已经包含了我们尚未解锁的科学知识，为什么生物建模必须超越单个蛋白质，以及为什么实现Biohub"治愈所有疾病"的使命需要思考十倍突破而非渐进式改进。

我们讨论了：

• 生物学的"苦涩教训"：为什么扩大计算能力和数据量并不足够

• 为什么找到正确的扩展定律比盲目增加模型规模更重要

• 低质量宏基因组数据如何提升蛋白质语言模型

• 为什么AI研究者倾向于优化可用数据而非最重要的科学问题

• DeepMind关于平衡建模、数据生成和科学专业知识的启示

• 为什么构建虚拟细胞需要本质上不同的数据集

• AlphaFold的手工设计架构与科学直觉的作用

• 为什么优质数据比单纯拥有更多数据更重要

• 归纳偏置、扩展定律与专用AI架构的未来

• 为什么我们尚未进入后Transformer时代，但架构正在进化

• 为什么AlphaFold实际上并未解决所有蛋白质折叠问题

• 蛋白质动力学、无序性与静态结构预测的局限性

• 冷冻电镜微图如何可能解锁更丰富的生物表示

• 从单个蛋白质模型转向整个生物系统的建模

• 费曼的著名原理与AI现在如何创造我们无法理解的事物

• 蛋白质语言模型中隐藏的生物知识

• 为什么可信度和不确定性校准比完全可解释性更重要

• 前沿AI模型是否可能比人类更理解其他AI系统

• AI何时能在药物发现领域带来10倍至100倍的加速

• 为什么治愈所有疾病需要思考十倍突破而非10%的改进

Pushmeet Kohli — Google DeepMind

• X: https://x.com/pushmeet

• LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/pushmeet-kohli-4838994/

Sal Candido — Biohub

• Biohub: https://biohub.org/team/salvatore-candido/

• X: https://x.com/salcandido

• LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/salcandido/

Brandon Anderson — Moderator

• LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/brandon--anderson

时间戳

00:00:00 引言：生物学数据的苦涩教训

00:01:00 寻找生物学的扩展定律与合适数据

00:04:54 深度思维的苦涩教训：解决问题与扩展模型

00:06:50 AlphaFold、数据限制与虚拟细胞构建

00:09:52 手工架构与计算扩展

00:11:53 优质数据、归纳偏置与模型设计

00:13:39 超越Transformer：人工智能架构的未来

00:14:38 为什么AlphaFold尚未解决蛋白质折叠问题

00:17:39 蛋白质动力学、设计与冷冻电镜

00:19:09 从单个蛋白质到整个生物系统

00:20:43 费曼原理：无需理解即可创造

00:22:18 蛋白质语言模型中的隐藏知识

00:23:48 AlphaFold、可信度与可解释性

00:25:56 人工智能是否能比人类更好地理解其他人工智能模型？

00:27:43 人工智能何时能革新药物发现？

00:29:47 为什么治愈所有疾病需要十倍突破

00:31:47 人工智能在生物医学中的伦理考量

会议记录

引言：数据是否存在苦涩教训？

Brandon Anderson [00:00:04]: 很高兴来到这里。这是一个激动人心的早晨，有太多令人兴奋的宣布。我认为生物科学的未来正在这里被宣布。这是建模会议，我们都是建模者，所以当然我们会讨论数据。

在数据方面，我经常思考的一个问题是如何正确地进行扩展。这让我想到了苦涩教训的问题，但将其重新置于数据的框架下。对于非人工智能领域的人来说，苦涩教训是指最终能扩展的方法会获胜。如果你能扩展到足够的程度，它就会获胜。因此，我从Sal开始提问：数据是否存在苦涩教训？

Sal Candido [00:01:00]: 当然存在。显然，你需要合适的数据才能让它发挥作用。关于扩展定律的一个常见误解是，扩展定律无处不在且始终存在。实际上，很多工作都是在寻找这些扩展定律。我们所做的很多工作都是在试图弄清楚：在什么情况下，如果你投入更多计算资源或更多数据，就能得到更好的结果？

这是一个很好的情况，因为一旦发生这种情况，你就可以转动曲柄。它变成一个工程问题，这是我喜欢的。这与架构有关，但也与数据密切相关。如果你没有包含解决你想要的问题所需正确信息和统计信息的数据，你就无法获得具有你想要能力和理解的模型。你只能从你拥有的数据中提取信息，并用这些信息来超越它进行泛化。

选择合适的数据：可用性与科学影响

Brandon Anderson [00:02:09]: 在数据收集方面，你如何考虑哪种模态最佳？相关问题：建模者是否倾向于在数据可用的问题上工作，而不是那些最符合他们目标或对转化医学影响最大的问题？

Sal Candido [00:02:32]: 当然。我不会为所有建模者说话，但我是懒惰的，所以我只会使用可用的数据。这有好的一面，也有坏的一面。

正面来看，当你进行传统机器学习时，通常会寻找最纯净、高质量的数据示例。但如果你和我一样，可能正在翻找那些被忽视的角落，查看人们丢弃的物品中有什么可用。一个具体例子是使用宏基因组序列训练蛋白质语言模型，这些数据并不是最高质量的。事实上，我敢保证其中很多数据甚至不是完整的蛋白质。但令人惊讶的是，这些数据反而能提升模型在设计真正可用蛋白质和理解已知蛋白质方面的性能。

这是积极的一面。但这也可能引导你走向消极的方向，认为“只要能轻松生成数据就扩大规模就行”。我认为这未必是正确的方式。这也是今天与BBI讨论时让我感到兴奋的地方：我们正在主动思考“为了解决问题，我们需要哪些数据？”

这不仅关乎正确的资源，也关乎正确的社区。我们在Biohub一直努力以开放的方式工作，与社区合作，推动整个领域进步。这一点至关重要，因为如果只有建模者，我们会倾向于使用现有数据；如果只有数据生成者，他们会倾向于生成容易获取的内容。但如果我们能以开放的方式携手合作，就能在每个阶段明确真正需要的数据，从而找到那个关键的扩展规律。

问题优先：建模、数据与专业知识

Brandon Anderson [00:04:50]: Pushmeet，你怎么看待数据方面的“苦涩教训”？

Pushmeet Kohli [00:04:54]: 我在DeepMind时，Rich曾与我们讨论过这个“苦涩教训”的概念。Rich在DeepMind的原始讲座中，我学到的并不是数据是否有用或如何思考机器学习的具体概念，而是更抽象的层面。

有时我们在面对问题时，会以宗教般的方式思考解决方案：“我是建模者”或“我是数据生成者”。我认为这就是所谓的“苦涩教训”。如果你带着这种思维模式解决问题，可能不会成功。问题本身应该优先，你的解决方案空间需要保持灵活性。你应该尝试两种方式：理解你要解决的问题。如果需要建模工作，就进行建模；如果需要收集更多数据，就去收集数据。

当时机器学习领域发生的情况是，人们说：“我们是机器学习研究者，数据集已经存在。这里有训练数据，这里有测试数据，我们只需要优化模型。”这种做法存在缺陷，因为如果你最终目标是解决问题，就必须同时考虑过程中的两个方面。

这个过程涉及的不仅是数据或建模，还有专业知识。以AlphaFold为例，我们评估了现有数据集的潜力，因为我们既没有核心专业知识，也没有资源去说“让我们将PDB数据库扩大一个数量级”。全球组织和科学家投入构建这些数据的投资是无价的。因此，在这种情况下，你必须专注于通过投资建模来获得最大的回报。

但其他领域，例如细胞基因组学，我们采取了同样的方法并提出问题：“你能用单细胞-基因数据做些什么？”经过大量工作后，很明显目前的数据尚不足以实现构建虚拟细胞这一宏伟目标。这促使人们聚集在一起，专注于推进科学的实际挑战，而不是盲目追随数据生成或建模的进展。

Brandon Anderson [00:08:23]: 我非常喜欢这个回答。可操作的启示是什么？首先要定义问题，然后确定需要探索的解决方案空间。更广泛地说，随着我们迈向下一代转化医学，社区应该如何思考这个问题？

Pushmeet Kohli [00:08:47]: 我给任何进入这个领域的人的建议是，要以跨学科的视角看待自己。首先理解问题本身。你为什么在研究这个问题？你试图实现什么目标？然后思考需要什么，无论是建模、计算扩展还是数据生成。理解问题至关重要，当然你还需要建立自己的专业能力。

也存在约束条件。也许你只能生成一定量的数据，或者只能负担得起训练特定规模的模型。理解这些限制，尝试快速失败，并审视哪些方法在长期内可行，从而实现你期望的影响力水平。

科学归纳偏见与扩展：构建模型的技艺

Brandon Anderson [00:09:52]: 这自然引出了我的下一个问题。当我观察建模的发展历程时，AlphaFold 2本质上是一件艺术品，包含大量精心手工设计的特征。解决方案的每个部分都经过深思熟虑。谷歌或Alphabet的一些工作仍然停留在这个领域，但普遍共识似乎正在转向更具扩展性、通用性的策略。

我们是否仍需要为某些问题采用手工制作的解决方案？还是应该优先关注扩展性？在固定资源和预算下，你可以投资于计算能力、人才或数据。我们该如何思考这种权衡？

Pushmeet Kohli [00:10:48]: 让我们从第一性原理出发。构建更好模型的艺术和技艺并非偶然。我们进行了大量实验，但背后有明确的愿景。生物物理和生物化学的科学直觉告诉我们，氨基酸残基并非各自为政，它们会受到其他残基的影响。因此，我们需要将这种特性融入模型。如果你从科学界学到了某些知识，请利用这些信息。给模型带来这种不公平的优势。

这使模型更加数据高效，因为它无需重新学习一切。我还要强调，收集优质数据本身就是一门艺术。你不能简单地说“投入更多数据”。如果你只是重复相同的数据，将毫无进展。这不仅仅是大数据的问题，而是关于优质数据和理解必要覆盖范围以取得进展的问题。这本身就是一个更有趣且更具挑战性的问题。

Brandon Anderson [00:12:20]: 看起来你有想法，Sal。你怎么看？

Sal Candido [00:12:24]: 我非常同意。这取决于要解决的问题。如果你处理的数据量较小，模型中更多的归纳偏置会有所帮助。实际上，在小规模数据场景下你确实需要这种偏置才能获得结果。但随着数据量不断增加，有时模型会发现一些你原本没有意识到的规律，而如果这种归纳偏置本身存在偏差，反而可能成为阻碍。当事情逐渐变好时，会存在一个临界点。

不过我也要稍微反驳一下你的问题，因为在模型扩展方面同样需要大量技巧。这背后涉及大量算法工作，包括如何训练模型处理更多数据、投入更多计算资源并扩大模型规模。这不仅涉及基础设施层面，也不仅仅是让模型推理运行得更快。我们正在看到技术突破标准transformer模型，转向更定制化的架构。我并不认为我们已经进入后transformer时代，但我们会持续改进这些架构，使其更符合实际需求，即使在处理互联网规模数据时也能表现更好。

当更多数据涌入时，挑战不仅在于数据整理或选择模型需要的下一批信息，更在于每个阶段、每个规模都要思考：什么样的架构才能最有效地利用这些信息？

为什么AlphaFold没有解决所有蛋白质生物学问题

Brandon Anderson [00:14:36]: 如果你关注当前蛋白质结构预测领域的发展，新闻会说蛋白质结构预测问题已经解决了。但如果你和我的同行交流，他们会说："我们还有很多工作要做。"功能、动力学和设计仍然是开放性难题。AlphaFold 2发布至今已有五年时间，虽然取得了一些进展。

Pushmeet，你认为还会出现重大突破吗？解决这些问题存在哪些障碍？是我们缺乏合适的数据、算法或想法，还是只是时间问题？

Pushmeet Kohli [00:15:28]: 科学研究通过隔离特定对象并逐步推进来取得进展。当人们说蛋白质折叠问题已经解决时，从概念层面确实取得了进展。但请思考蛋白质作为"构建模块"的叙事——蛋白质并不是模块，它们的运作方式也不同于模块。我经常说蛋白质是构建模块，但其实我并不这么认为。

蛋白质极其复杂，它们具有无序性，形状会根据环境发生变化。我和John Jumper过去经常讨论这个问题：我们到底在解决什么？我们并不知道蛋白质实际的基态结构，也不清楚蛋白质结构的真实分布。我们当时的目标是复制某人已获得并存入PDB数据库的结构。我们确实做到了，而恰好这种能力很有用。

但这并不意味着我们理解了所有蛋白质动力学。在宏观层面，我们更容易传达已经取得进展，但在这个领域的科学家都清楚还有大量工作要做。我们有很多值得庆祝的成就，但请不要停止对蛋白质结构预测和蛋白质动力学的研究，因为这才刚刚开始。

冷冻电镜、分子动力学与缺失的信息

Brandon Anderson [00:17:39]: 最大的障碍是什么？如果可以挥动魔杖并说：“我们有更多这个”，这将加速功能、动态或设计的实现，你会创造什么？

Pushmeet Kohli [00:17:54]: 我的背景非常多元。我最初是安全研究员，后来进入计算机视觉、贝叶斯理论、判别式机器学习、深度学习、编程人工智能，最终转向科学领域。所以当你问我这个问题时，我内心那个计算机视觉研究员会非常兴奋地关注冷冻电镜微图。

我想：“这是什么PDB数据？我应该从源头开始工作，应该观察冷冻电镜微图。我不想要那些结构，他们一定遗漏了所有数据。我应该直接在冷冻电镜微图上进行操作。”

获得能够在该层级扩展、拥有适当数据量的模型，并从中提取动态和分布信息，这将非常惊人。我尝试过，但这需要更多工作。

Brandon Anderson [00:18:57]: 仍有大量工作要做，但你认为这是获取这些信息的可行路径？

Pushmeet Kohli [00:19:00]: 是的。我认为总有一天，比我更优秀的人会尝试解决这个问题，我们终将有所突破。

从蛋白质结构到更大的生物系统

Brandon Anderson [00:19:07]: 你怎么看，Sal？

Sal Candido [00:19:09]: 这很有趣，因为这些模型非常有用，但它们并不是大多数人想要解决的问题。它们解决的是非常具体的目的，你也可以用它们来做其他事情。例如，你可以用它们来设计新蛋白质，这未必是你最初的目标。

我认为我们现在构建的模型，就像一个试图理解自行车工作原理的人，却在研究车轮辐条。这些模型会随着时间变得越来越好，但你真正需要做的是从辐条模型转向车轮模型，再转向整辆自行车模型，因为这才是人们想要理解的。继续这个类比，似乎人们希望用自行车模型来设计皮卡的零部件。

当我们把这些模型放入它们实际运作的特定生物环境中时，我们将能够更广泛地了解这些相互作用。我认为这就是未来的发展方向。但我也同意，我们应该继续改进折叠模型，因为它们会持续变得更好。

蛋白质设计与科学理解

Brandon Anderson [00:20:43]: 关于设计，有一个著名的费曼名言：“我无法创造的东西，我不理解。”现在我们生活在一个可以轻松创造事物而不理解它们的世界。帮助人类理解事物的模型，与能一键生成皮摩尔结合物的“魔法黑箱”相比，哪个更重要？

Sal Candido [00:21:18]: 在人工智能出现之前，我们早就用“魔法黑箱”来设计东西了。从某种意义上说，这仍然有用。但理解真的非常重要，这也是我思考人工智能时关注的重点之一。

这些模型还有太多需要学习的地方。随着智能变得更便宜、更普及，你可以部署它们来了解世界中越来越多的现象。但如何从机器中提取这些知识，让我理解它们？也许这只是我那种偏执的好奇心。我认为世界上还有太多东西需要学习。

Brandon Anderson [00:22:05]: 很多科学家真正想理解事物的本质，而端点可能对他们来说并不那么重要。但我们的目标是将转化医学作为问题来解决，对吧？

Sal Candido [00:22:18]: 我认为你越深入研究，就越能找到推动事物向前发展的正确方式。对我而言，一个非常显著的事实是这些模型中包含的信息远比我们已知的要多得多。

我们在模型的可解释性方面投入了大量工作，例如，你可以在其中发现大量信息。人们知道蛋白质语言模型在表示中学习到了某种结构概念，但我们也发现了关于功能和运动的信息。即使从现有的模型中，仍有大量未被挖掘的内容。这对我们理解如何提升模型能力至关重要。

归根结底，你期望一个世界模型能通过将所有这些信息压缩到模型中而产生。它如何完成工作？它如何设计蛋白质？它将进化过程中的信息压缩到模型中。除了能够产生对我们有用的东西外，仅通过观察模型内部的内容本身就有许多值得学习的地方。

AlphaFold 置信度、校准与可解释性

Brandon Anderson [00:23:48]: 你怎么看，Pushmeet？设计与理解之间如何权衡？

Pushmeet Kohli [00:23:53]: 我的观点是，某种程度的理解是必要的。让我解释我所指的层面。

AlphaFold 并不完美。当时 AlphaFold 2 在该数据集上的 GDT 分数约为 90。但即使它的 GDT 分数达到 95，如果其 pLDDT 分数完全未校准，谁会信任它？想象一下它神奇地给出正确答案，却告诉你它非常自信，而你为此投入了一年时间，最后发现它完全错误。不确定性度量的校准至关重要。

从这个角度看，我们确实理解 AlphaFold 2，并且在理解其行为方式方面取得了很大进展。这与理解其内部工作原理以找到解决方案是不同的。在这一点上，我同意 Sal 的观点，可解释性的问题在于：为什么它有效？为什么它给出这个答案？

在最高层面上，AlphaFold 2 在行为和泛化能力方面是可解释的，而我们在发布前并未完全理解这些特性。当我们在发布 AlphaFold 2 并公开权重后，人们发现它是一个出色的无序蛋白质预测器。它能够识别蛋白质中哪些元素是无序的。这表明它具有泛化能力。

但可解释性提出了另一个问题：对谁而言是可解释的？如果你指的是对具有人类大脑认知和计算限制的理性系统而言是可解释的，那么 AlphaFold 2 并不可解释。但如果你问的是 AlphaFold 2 是否对一个更庞大、更复杂的模型而言是可解释的，也许它是。我们只是无法理解。

作为 AlphaFold 2 的用户，我们需要理解它能做什么和不能做什么。理解其行为特征、优势和局限性至关重要。我们不能在没有这些特性描述的情况下使用这些模型，否则它们可能不仅没有帮助，反而会对我们造成伤害。

Brandon Anderson [00:26:53]: 所以你的观点是，严格来说，可解释性并不是必需的，但确保模型值得信赖，使人类能够做出可执行的决策，这才是人们应该关注的重点。

Pushmeet Kohli [00:27:04]: 没错。可解释性也取决于观察者的视角。谁在进行解释？如果是人类科学家试图理解模型如何做出预测，这与让另一个规模更大的LLM访问激活层并询问"你能预测AlphaFold会做什么吗？"是完全不同的问题。也许未来的前沿模型将能够预测这些，并提出关于AlphaFold 2是如何解释和产生结果的理论。

AI何时能变革药物发现和临床医学？

Brandon Anderson [00:27:43]: 我们还有两分钟警告时间，最后一个问题问你们两位。AI在短期内确实有可能在人类健康领域带来显著改善。我喜欢量化预测。最合理的猜测是：多久之后我们才能在临床上看到AI的成果？Pushmeet，你先说？

Pushmeet Kohli [00:28:08]: 我认为"AI在临床上的应用"这个问题本身表述就不够准确。AI如今已经在药物发现的每个环节都在使用。从这个角度看，它已经存在了。

但如果问题是问何时才能看到时间线加速10倍或100倍，那么下一个问题是：我们加速的是什么？是先导化合物优化？靶点发现？临床前研究或毒理学？

在接下来的几年里，这也是今天宣布的计划之所以极其重要的原因，我们需要解决一些生物学中的重大挑战。只有这样，才能真正实现那些能彻底改变药物发现的加速突破。AI将继续被用于所有进入临床的领域，但更大幅度的加速只有在我们更好地理解这些努力所要构建的生物模型后才能实现。

Brandon Anderson [00:29:43]: 好的，谢谢。Sal，如果你能快速回答一下，我们快没时间了。

Sal Candido [00:29:47]: 我真想戴上我的生物黑客帽子来回答这个问题。推动领域发展意味着什么非常重要。我们真正想要看到的是实际结果的改变。什么时候会出现完全由AI研发的药物？我不知道，这很难预测。但我确实认为我们会很快看到快速进展，因为这些工具已经在被广泛使用。

回到你关于基础研究和基础理解的论点，我职业生涯早期在谷歌时学到的一件事是：有时通过思考需要什么才能实现10倍的改进，而不是10%的改进，反而更容易解决某个问题。这并不是因为10倍改进的路径一定更容易，而是因为它能让你从更宏观的视角出发，看到之前未曾考虑的解决方案。你会回到第一性原理，问自己："我们该如何实现？我们该如何真正推动进展？"

无论是10%的改进还是10倍的突破，这两种方法都有其价值，我们应该同时进行。我很高兴在Biohub我们有非常美好而崇高的使命声明：治愈所有疾病。如果你想实现这个目标，就必须弄清楚什么是10倍改进的路径。这是一次绝佳的机会，能够真正去探索这个方向。

Brandon Anderson [00:31:46]: 太棒了。谢谢你们两位。感谢你们坐在这个"热椅子"上。非常有趣。

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