Advancing AI for biology: Teaching models to design and characterize antibodies

为生物学推进AI：教授模型设计和表征抗体 - 亚马逊科学

机器学习

为生物学推进AI：教授模型设计和表征抗体

亚马逊生物发现团队的三篇新论文解决AI驱动抗体工程中的瓶颈，从结合预测基准到新设计的实验验证

作者

Melih Yilmaz

Luca Giancardo

Yue Zhao

Edward Lee

Chuanyui Teh

Fangda Xu

Gordon Trang

2026年9月21日

11分钟阅读

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关键要点

• 亚马逊生物发现团队开发了三种AI方法加速抗体药物设计：仅通过序列排名结合候选物的MochiBind，考虑实验室特异性批次效应预测抗体可开发性的CA-MAP，以及在新型癌症靶点上经过实验验证的智能体引导设计系统。

• MochiBind将结合亲和力预测重新定义为相对排名而非绝对值，在保持结构基模型竞争者10%更高准确率的同时，实现100倍加速推理，CPU上13秒内可处理20万个抗体对。

• CA-MAP通过上下文感知学习解决批次效应，即使在模拟批次偏移情况下仍保持0.99相关性准确度（标准模型降至0.58），参数量仅为竞品的1/200，运行速度提升200倍。

• 全流程设计活动成功生成46个经验证的强结合物，针对无任何结构或抗体信息的间叶性小圆细胞肿瘤靶点。

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单克隆抗体是生物制药开发的重要工具，已有超过100种FDA批准药物，并建立了成熟的制造、监管和临床开发路径。然而，传统抗体发现仍受成本上升和周期漫长困扰，通常需要6到12个月才能从靶点到候选药物。

通过计算设计和表征治疗性抗体，AI有望使开发更便宜、更快捷且更灵活。但科学问题依然存在。

基于抗体的药物开发取决于三个因素：靶点上最佳结合位点、哪些候选物最紧密结合该位点，以及其中是否有能经受制造和临床考验的候选物。对于每个因素，领域内已有预测模型在熟悉靶点和检测方法上表现良好，但在不熟悉对象上效果显著下降。围绕分布内准确率构建的基准使这一差距难以测量和弥合。

亚马逊生物发现团队的科学团队（该AI应用为科学家提供生物AI模型和集成实验室服务，用于设计和测试新型候选药物）发表了三篇论文，分别针对这三个因素的研究问题。其中两篇是经过同行评审的期刊论文，分别涉及按结合强度排名候选物和灵活预测可开发性。第三篇将预测纳入端到端设计流程，通过智能体筛选结合位点，并针对新型癌症靶点提供了实验验证的抗体候选物。

AI在广阔的分子景观中搜索最理想的抗体设计靶点。

仅通过序列排名结合物

在抗体设计领域，最大的问题之一是确定哪些候选抗体结合效果最好。在《A systematic evaluation framework for universal antibody-antigen binding affinity prediction and candidate recommendation》（发表于iScience）中，我们提出了一种新的评估框架，用于评估结合亲和力预测模型，并训练了一个基于序列的新预测模型MochiBind。

大多数亲和力预测模型的评估都基于其预测绝对结合亲和力的能力，且测试集通常包含很少或没有非结合物的抗原，这些抗原也出现在训练数据中。这些特征使得评估比实际应用场景更容易。不同实验方法测得的绝对亲和力值无法直接比较，且模型对未见过的抗原预测性能会下降。而实际应用场景需要从数千个候选抗体中筛选出最有可能结合目标抗原的少数几个进行实验室验证。我们调研了七项先前研究，发现其中没有一项满足训练可靠通用预测模型的所有必要条件。

因此，我们重新定义了任务目标。MochiBind不再预测绝对数值，而是预测针对同一抗原的两个抗体中哪个结合更紧密。我们首先使用预训练的蛋白质语言模型（ESM-2）将抗体-抗原复合物的残基嵌入到表示空间中。然后计算每个复合物残基嵌入的均值，得到单个嵌入向量。

一个专门训练的网络层将这些嵌入向量投影到低维空间，并通过两个投影的差异预测相对结合强度。[HL2] 然后使用TrueSkill算法（一种最初为根据比赛结果对视频游戏玩家进行排名的贝叶斯评分算法）将成对比较结果聚合为候选池的全局排名。整个流程无需任何结构输入。

这种方案具有两个实际优势：相对排序在不同实验方法间的稳定性优于绝对值，因此训练信号对测量噪声的敏感性更低，且输出结果正是发现过程所需的排序列表。

我们的论文还提出了一个新颖的评估框架。我们使用了AlphaBind数据集，该数据集涵盖四个抗原系统（针对TIGIT、PD-1、HER2和SARS-CoV-1 RBD），每个系统约有3万个实验表征的变体，且抗原间的序列相似度接近于零。评估协议严格采用跨抗原验证：在两个抗原上训练，在第三个抗原上验证，在第四个抗原上测试，循环轮换使每个抗原系统都作为测试集一次。我们标准化了两个评估指标：（1）成对准确率（2）检索准确率和Top K精确率，这两个指标衡量模型推荐的K个候选中有多少被实验确认为强结合物。

MochiBind在所有四个测试抗原上均实现了比所有基于结构的基线方法更高的成对准确率，平均比最接近的竞争对手高出近10%。在排序性能方面，MochiBind在所有四个抗原上都实现了最高的检索准确率，在四个抗原中的三个上实现了最高的检索精确率（最低假阳性率）。它在CPU上仅需约13秒即可处理20万个抗体对，推理速度比现有方法快100倍以上，这将使大规模设计库的筛选成为可能。

MochiBind 架构与成对到排序的评估框架。(A) 我们在每种抗原对应的大量抗体池上进行基准测试，这些抗体在突变和亲和力方面存在差异。(B) MochiBind 使用蛋白质语言模型对抗体对及其共享抗原进行嵌入，将它们投射到共同的潜在空间中，并通过差异预测相对结合强度。(C) 成对的优胜者被汇总为全局排序。(D) 排序推荐了顶级候选者，其评分基于检索准确率和前K位精确率。

在上下文中学习预测抗体属性

那些与目标紧密结合但会在血液中聚集、降解或引发免疫反应的蛋白质作为药物既无效也不安全。大多数尝试从生物数据中预测此类属性的尝试都面临相同的问题：批次效应，即不同实验室在处理样本或进行实验时的系统性差异导致测量结果可预测的偏差——这种偏差称为批次偏移。在一个实验室数据上微调的模型会悄然继承其偏移量。

在《Context-aware multi-property antibody predictor: A novel framework integrating text and protein language models》（发表于 npj Systems Biology and Applications）中，我们在推理过程中解决了批次效应问题。我们的模型——上下文感知多属性抗体预测器（CA-MAP）——接收包含可变数量示例抗体及其测量属性的提示，随后是查询抗体和要预测的属性名称。当示例来自与查询相同的实验室时，其测量属性会捕捉到批次偏移。因此，模型的输入——其上下文——包含了调整批次效应所需的信息，而无需重新训练。

然而，让模型利用这种上下文并不简单。在一个来源数据上训练的模型可能会忽略示例——毕竟它们的测量值存在系统性偏差——而仅依赖查询序列本身。我们的训练策略AB-context-aware通过向上下文属性和预期答案同时应用隐藏的随机变换（每个提示重新采样）来防止这种情况。在此方案下，变换只能从上下文中恢复，因此模型必须使用它。

我们在微调的领域特定多模态大语言模型TxGemma上测量了这种影响，该模型用于预测疏水性。在没有批次效应的情况下，标准微调和AB-context-aware训练表现相当，与真实值的相关性为0.99（根据斯皮尔曼等级相关系数，1表示完美相关）。当模拟的批次效应在0-0.3范围内时，标准微调的相关性降至0.58，而上下文感知模型仍保持在0.99。

CA-MAP采用相对较小的多模态架构，结合文本和蛋白质。序列（使用ESM-2编码）、属性名称（使用句子嵌入编码）和数值各自有专用编码器和投影器，并基于序列建模架构MAMBA的状态空间模型进行组合。在包含876,898条抗体重链的合成数据集上训练，覆盖六种可开发性属性，CA-MAP在其中多个属性上实现了斯皮尔曼相关系数（记为ρ）超过0.8，并在所有四个联合测试属性上均优于微调的TxGemma基线模型。

该架构的训练和运行成本也显著降低，仅有约182,000个可训练参数，仅为TxGemma的4000万参数的1/200，并且在推理过程中每个提示的处理速度大约是其200倍。

由于属性以文本形式指定，CA-MAP还可以查询其训练数据中未包含的属性。在一组实验中，我们仅使用数据集六个可开发性属性中的四个训练CA-MAP，并在另外两个属性（正电荷异质性或PosCh，以及免疫原性）上进行测试。当仅使用两个目标属性作为上下文时，免疫原性预测达到ρ = 0.25；当上下文中包含所有六个相关属性时，ρ值提升至0.73。在相同对比下，PosCh的预测能力也从ρ = 0.08提升至ρ = 0.73。这些显著提升表明模型正在利用可开发性属性之间的相关性，这意味着昂贵的实验检测可能可以部分通过更经济的检测方法进行估算。

CA-MAP架构、分词方案及未见属性结果。

使用AI设计抗体，并在实验室中验证

在我们的第三篇论文《Agent-guided de novo design of nanobody binders against a novel cancer target》中，我们结合预测性和生成性抗体模型，在真实的药物发现项目中从零开始设计治疗性纳米抗体。该论文在ICML 2026 Workshop on Generative and Agentic AI for Biology上作为Spotlight展示，并获得了最佳论文 runner-up 奖。

该设计项目的目标抗原——在业界被称为"campaign"——的选择反映了真实的临床需求：一种针对间质性小圆细胞肿瘤的细胞表面靶点，这是一种罕见且侵袭性强的儿童癌症。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心Nai-Kong V. Cheung实验室的合作者通过测序患者肿瘤样本，筛选出满足以下条件的蛋白质：(1) 位于肿瘤细胞表面，(2) 由特定的遗传错误驱动，(3) 在健康组织中几乎不存在。该靶点既没有实验结构数据，也没有公开的抗体信息，因此没有可移植的模板，也没有可以进行亲和成熟的历史项目，设计模型在训练过程中也不可能遇到该抗原。

在从头开始的设计项目中，一个关键决策是选择针对抗原表面哪些特定区域（称为表位或热点区域）。我们设计了一个热点推荐代理，该代理协调七种生物信息学工具，这些工具可以执行诸如确定溶剂可及表面积、二级结构、疏水性、与用户指定的负向目标的序列唯一性等任务；将表位与NIAID免疫表位数据库中的50万个条目进行匹配；并根据蛋白质家族（Pfam）数据库中的分类对结构域进行注释。我们的模型将这些工具的输出综合为热点推荐，并为每个推荐提供明确的生物物理依据。

基于确定性工具输出的推荐方案，使搜索聚焦于有实证支持的区域，而不是依赖模型对蛋白质生物学的参数化知识。在SAbDab基准测试的抗体-抗原复合物数据集上评估时，该代理在多样化的测试集上约80%的情况下，能在其推荐的前五个区域中至少识别出一个真实的表位残基。在我们设计项目的目标抗原上，该代理推荐了八个热点区域。

我们随后使用了三种基于不同设计原理的生成模型——RFantibody（蛋白质骨架上的扩散过程）、IgGM（序列-结构联合扩散）和mBER（通过结构预测模型进行反向传播）——来生成针对这些热点区域的抗体设计。每种模型生成了96,000个设计，每个设计都根据折叠置信度（抗体折叠成目标结合所需形状的可能性）、复合体质量（抗体与目标形成正确结合界面的可能性）、序列风险（抗体序列引发开发或制造问题的可能性）以及MochiBind的基于序列的亲和力估计值进行评分。我们的候选筛选代理应用了多目标帕累托过滤，确保保留不同指标组合表现优异的设计，并优先选择100,000个候选者进行实验筛选。

每个候选设计都被合成并在酵母细胞表面展示，以检测其是否能与目标结合。通过两轮筛选和过滤，最终保留了最强烈结合目标的候选设计。在这些筛选中幸存下来的116个候选者均未与无关的对照蛋白结合，表明它们特异性地结合目标，而非普遍具有粘附性。随后，所有116个候选者均被单独检测以确定其与目标抗原的结合强度，其中有46个被确认为强结合者。

这46个强结合者，加上完整筛选中获得的结合与非结合标签，成为下一阶段设计循环的训练数据：一个实验室闭环工作流，每轮实验都会优化后续设计的模型。亚马逊在运行这一闭环方面具有独特优势，拥有构建生物学基础机器学习模型的科学专长、设计和评估数十万候选者的计算能力，并通过Amazon Bio Discovery（一个将这些生物AI模型与集成实验室服务连接的AI驱动应用）向客户提供这些方法，包括目前尚未面世的MochiBind和CA-MAP等技术。

从头开始的纳米抗体设计集成计算与实验流程。

研究领域

• 机器学习

标签

• 医疗健康

• 生成式AI

• 贝叶斯方法

• 推荐系统

• 合成数据生成

关于作者

Melih Yilmaz 是AWS生命科学部门的应用科学家。

Luca Giancardo 是AWS生命科学部门的应用科学家。

Yue Zhao 是AWS生命科学部门的高级应用科学家。

Edward Lee 是AWS生命科学部门的应用科学家。

Chuanyui Teh 是AWS生命科学部门的应用科学家。

Fangda Xu 是AWS生命科学部门的高级应用科学家。

Gordon Trang 是AWS生命科学部门的高级应用科学家。