Talos: Scaling rare disease diagnosis with automated, iterative genomic reanalysis

Talos：通过自动化、迭代的基因组重新分析扩展罕见病诊断 - 微软研究院

/.itemprop=publisher

/itemprop=image

Talos：通过自动化、迭代的基因组重新分析扩展罕见病诊断

发布于 2026 年 6 月 24 日

作者：Jeremiah (Miah) Wander，首席研究员 Cas Simons，博士，Garvan 医学研究所

分享本页

• 在 Facebook 上分享

• 在 X 上分享

• 在 LinkedIn 上分享

• 在 Reddit 上分享

• 订阅我们的 RSS 订阅源

/#single-header

一目了然

• Talos 是一个开源工具，用于罕见病中基因组数据的自动化、迭代重新分析。它能够高效地重新审视已存储的测序数据，随着科学知识的发展，并标记出具有新可操作证据的变异。

• Talos 的假阳性率较低：在近 1100 个患者的验证集中，它恢复了 90% 的在范围内的诊断，同时每名患者仅标记出 1.3 个候选变异供专家审查。这对于在大规模上实现重新分析的可持续性至关重要。

• Talos 在近 5000 名未确诊患者的前瞻性队列中部署，提供了 241 个新诊断（额外增加了 5.1% 的诊断率）。从支持证据公开到得出诊断结果，平均仅需 32 天。

• 在每月的迭代周期中，分析师只需每 200 名患者审查一个新变异，这表明频繁、系统的重新分析可以可持续地运行。

为什么基因组重新分析很重要

基因组检测已经改变了罕见病的诊断，但即使有了这一进步，仍有超过一半的患者在首次检测后仍未确诊。这是因为我们对基因组的理解仍然不完整。研究人员每天都在学习特定基因的功能及其与疾病的关系。

然而，与大多数诊断调查不同，基因组数据具有一个独特的属性：它可以无限期地存储和重新审视。由于我们对基因组的理解在不断进步，稍后重新运行分析可以得出第一次无法做出的诊断。这是因为每年都会报告数百种新的基因-疾病关联和数千种新的变异分类。

对未确诊患者的基因组重新分析是解决方案；一项对近 9500 名未确诊患者的荟萃分析发现，重新分析在大约两年内将诊断率提高了约 10%。然而，当前的问题是，重新分析几乎完全依赖于人工操作。它依赖于有动力的临床医生、稀缺的实验室人员和不一致的报销，因此绝大多数存储的基因组从未被重新审视，数据持续积累。自动化长期以来一直被提议为解决方案，但自动化工具的开发者必须在灵敏度、特异性、人类必须审查的候选变异数量以及分析重新运行的频率之间进行艰难的权衡。

Talos（在新标签页中打开），由 Centre for Population Genomics、Australian Genomics、Broad Institute 和 Microsoft 的合作开发，旨在解决这些权衡，并在国际范围内证明系统性重新分析既可行又具有价值。我们最近发表了一篇期刊文章（在新标签页中打开），详细介绍了 Talos 的工作原理，并评估了其在多个罕见病队列中的性能。

Talos 的工作原理

Talos 每次运行时都会将患者的现有变异调用重新解释为最新的社区知识。它利用两个持续更新的公共资源：PanelApp Australia（在新标签页中打开）用于基因-疾病关系和遗传方式，ClinVar（在新标签页中打开）用于变异级别的致病性。然后，它应用一种变异优先级算法，旨在突出显示最可能满足 ACMG/AMP 临床报告标准的变异。

图 1 – Talos 概览。Talos 在多个阶段运行，首先收集关于遗传变异及其拥有者的不变信息，然后应用最新的知识来筛选和优先考虑可能具有临床相关性的变异，最后将这些变异与支持证据一起呈现给临床医生。

该流程使用新发现的信息来标记和过滤变异，然后利用家庭结构（例如，遗传方式和新生突变状态）以及在可用的情况下患者的表型来优化候选集。Talos 可用于解释来自全基因组或全外显子组数据的单核苷酸变异、小插入/缺失、拷贝数变异和大结构变异。

Talos 的两个设计选择使其与众不同。首先，它刻意保持保守，优化为返回一组高置信度的变异，而不是一个长长的排名列表，因为在实际的基因组重新分析中，限制因素是人工审核时间，而不是算法的召回率。其次，在重复运行时，Talos 仅返回那些自上一次循环以来支持证据发生变化的变异，使临床医生能够专注于真正新的发现。

与专家手动分析验证

我们对 Talos 在两个独立的队列上进行了基准测试，这些队列已经经历了仔细的手动分析：澳大利亚急性护理基因组学（ACG）队列，包括危重婴儿和儿童，以及基于美国的罕见基因组项目（RGP）队列，包括之前进行过无信息临床检测的家庭。这包括总共 1,089 个先证者。

在 ACG 三联体中，Talos 恢复了 90% 的范围内诊断，每家庭平均仅返回 1.3 个候选变异。它遗漏的诊断大多直接归因于其保守策略，例如缺乏 ClinVar 支持的隐性变异，这些变异由人工分析师通过转位配置或功能研究进行分类。

关键的是，Talos 在非常不同的 RGP 队列上保持了相同的运行点，这是一个之前进行过无信息临床检测的家庭群体，先证者的年龄高达 82 岁。在 RGP 三联体中，它恢复了 87% 的范围内诊断（54 个中的 47 个），每三联体平均返回 1.3 个候选变异，显示出在不同队列之间的通用性。

随后，我们与 Exomiser 进行了正面的基准测试，Exomiser 是一种广泛使用的优先级工具。Talos 在小变异的整体敏感性上与 Exomiser 匹配，但其运行点非常不同：Exomiser 对变异进行排名并返回一个广泛的列表，而 Talos 返回一个简短且高度特异的列表。在配对比较中，当审查了 Exomiser 所有排名的变异时，两种工具在统计上无法区分，但一旦审查限制在一个现实的预算范围内，Talos 显著优于 Exomiser——前五名（p = 0.017）或前一名（p < 0.0001）排名的变异。值得注意的是，两种工具呈现了不同的变异，因此它们是互补的，理想情况下应在诊断工作流程中一起使用。

PODCAST SERIES

AI 测试与评估：从科学和工业领域的经验中学习

了解微软如何从其他领域学习，以推动评估和测试作为人工智能治理的支柱。

立即收听

/.msr-promo__content

/.msr-promo__inner-wrap

在新标签页中打开

/.msr-promo

在国际范围内部署

我们最兴奋的实验是对一个经过测试但尚未确诊的 4,735 人队列进行研究，这些个体来自澳大利亚基因组研究项目和一家单一的诊断实验室。大多数患者是孤立病例，具有神经发育、心脏、肾脏和/或神经系统方面的指征。

Talos 在 238 人中产生了 241 个新诊断，额外的诊断率提高了 5.1%，所有可能致病的变异随后都被认证实验室确认为致病或可能致病。

这些诊断的来源说明了重新分析为何是一个如此强大的范式：

• 32% 来自自首次测试以来发现的新基因-疾病关系，
• 22% 来自新的变异级别证据（重新分类），以及
• 45% 来自改进的过滤和分析，包括最初未检查的变异类型，如 CNV 和结构变异，以及设置过于狭窄的表型过滤器等其他来源。

在各个临床领域（神经发育、心脏和肾脏指征的诊断率约为 5-6%）中，诊断率保持一致，但原因有所不同：新的基因关联和 CNV 在神经发育诊断中占主导地位，而变异重新分类则推动了大多数心脏诊断。基因组数据的表现优于外显子组（6.1% vs 4.8%），部分原因在于它能够触及非编码诊断，例如 RNU4-2 和一个深内含子的 MRPL39 变异。一个反复出现的主题是传统知识库的滞后：在重新分析时，59% 的新基因-疾病诊断尚未在 OMIM 中进行整理，这突显了使用像 PanelApp Australia 这样快速更新的资源的价值。

从一次性事件到持续的项目

随后，我们对 Talos 运行了 29 个每月迭代周期。大多数诊断（92%）是在队列的首次分析中得出的，但迭代设计在两个方面证明了其价值。首先，它展示了持续重新分析的可扩展性：因为后续周期只返回新可操作的证据，整个项目平均每个 200 个病例只发现一个变异。其次，它展示了我们如何快速地从科学发现转向诊断：平均而言，新知识出现在公共数据库和患者获得诊断之间仅相隔 32 天，最快的案例仅用了一天。图 2 提供了三个示例患者的流程时间线，展示了持续重新分析如何在新科学发现后的几周内为家庭带来答案。整个流程的运行成本足够低廉，可以持续进行：注释 1,000 个基因组的成本约为 11 美元，每月重新分析的运行成本每个队列只需几美分。

图 2 – 三个示例患者的诊断历程。每个患者在基因测序后都经历了多年的等待才能获得诊断。对于患者 1，使其诊断成为可能的科学发现是在其测试后一个月发生的，但直到首次使用 Talos 重新分析其遗传数据时才获得诊断。对于患者 2 和 3，由于他们已经在重新分析流程中，因此在相关科学发现后的一个月内就获得了诊断。

展望未来

Talos 将基因组重新分析从一种罕见且耗费人力的事件，转变为一种持续且自动化的程序，能够与科学的发展保持同步。通过优化特异性，它尊重了专家审阅者时间这一真正的瓶颈；通过利用像 PanelApp Australia 和 ClinVar 这样公开共享且经常更新的资源，它将全球社区不断积累的知识转化为对个体患者的诊断，通常只需数周时间。

我们认为我们已经建立了一项基础能力，并期待看到社区如何在此基础上进一步发展。特别是，随着更多先进的 AI 模型用于理解和预测遗传变异的后果，我们期待在未解决的罕见疾病病例的重新分析中利用这些模型。

Talos 是开源的，并且在像 Azure 这样的云环境中易于部署。我们的研究结果为希望为仍在寻找诊断的大量患者提供频繁且可扩展的重新分析的医疗系统提供了一个实际的蓝图。

GitHub

Nature Publication

作者介绍

Card column wrapper

Card

Card body

Jeremiah (Miah) Wander

首席研究员

Card footer

了解更多

Cas Simons

博士，Garvan 医学研究所

研究领域

• 医疗、健康和基因组学

相关实验室

• Microsoft Health Futures