Improving synthesis prediction of small molecules at scale with RetroChimera

使用 RetroChimera 扩展小分子合成预测规模 - 微软研究院

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使用 RetroChimera 扩展小分子合成预测规模

发布日期：2026年9月21日

作者：Felix Pultar（高级研究科学家）、John Gardner（高级研究员）、Guoqing Liu（高级研究员）、Marwin Segler（高级首席研究经理）

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一目了然

• 我们近期在《自然》期刊（新标签打开）发表了逆合成模型 RetroChimera 的研究成果。

• 论文详细描述了模型架构及大量验证研究，包括模型对罕见反应类型的回忆能力、在专有数据集上的零样本迁移和微调效果。

• 我们开源了 RetroChimera 的实现代码和模型权重，希望帮助研究人员加速开发具有药用价值的新分子和先进材料。

新药和新材料的研发需要创造新分子，但目前规划合成路径仍主要依赖人工，过程耗时且昂贵。RetroChimera 能自动提出高质量的合成路线。该模型融合了两个具有互补优势的强效模型，通过学习如何对它们的建议进行排序，实现比单一模型更优的预测效果。在盲测中，博士级化学家更倾向于选择 RetroChimera 的单步反应预测，而非先前模型或文献记载的反应。

定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的发展。然而，化学合成——即在实验室中从简单构建模块合成新分子的耗时过程——却严重制约了进展。此外，合成过程还是药物研发成本的重要驱动因素。尽管计算方法已能探索大量新分子，但找到实际可行的合成方法仍是关键挑战。

图1：通过逆向思维规划合成路径。逆合成从目标分子开始，通过连续拆分生成更简单的前体，直至达到可购买的构建模块。高亮路径展示完整合成路线；浅色分支显示沿途探索的替代方案。圆圈代表分子，方框代表反应。为清晰起见，仅展示了部分分支，目标分子、一个中间体和部分构建模块展示了化学结构。

逆合成方法通过从目标分子逆向推导，逐步将其分解为更简单的前体（图1）。这一过程类似于下围棋或国际象棋等战略性棋盘游戏。它需要考虑大量可能的即时操作（即单步断开），同时还需要高层次的战略思维来实现端到端的合成方案。然而，逆合成中可能的操作数量远超棋盘游戏，且对于特定分子哪些操作可用并不明显。现有系统面临重大挑战，包括回忆罕见但战略重要的反应、超出训练分布的鲁棒性，以及与化学家预期的对齐问题。因此，逆合成通常需要高度专业化的专业知识，这阻碍了科学发现的规模化和自动化。

图2：我们的基于集成的逆合成框架，其核心是学习重排序机制，构成了RetroChimera的基础。集成模型接收目标分子作为输入，然后由子模型进行处理。模型输出通过学习排序策略进行聚合。在本研究中，我们仅调查深度学习模型作为预测源（实心框），但可以添加其他来源，例如反应数据库查询或人机交互查询（虚线框）。

在最近发表于《自然》期刊（新标签打开）的一篇论文中，我们介绍了RetroChimera（新标签打开），这是一种新的逆合成预测框架。它围绕两个模型构建（图2）。R-SMILES 2是一个基于Transformer的从头生成模型，可直接从输入分子预测前体分子。这使其能够直接从数据中学习反应模式，但其无约束生成也可能导致幻觉。

相比之下，NeuralLoc是一个基于图神经网络（GNN）的模型，它将目标分子和反应模板同时编码为图结构。它选择反应模板并预测它们在目标分子中的应用位置。其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此通常能产生更准确可靠的输出。但当遇到模板库未覆盖的反应时，其表现会受到更多限制。

这些差异实际上成为了一种优势。两个模型并未做出相同类型的预测，而是捕捉了化学中互补的模式，并专攻不同类型的反应。R-SMILES 2在涉及反应过程中较大变化的反应中表现尤为出色，而NeuralLoc则在低优先级反应和涉及局部变化的反应中表现优异。

RetroChimera通过学习集成策略结合两个子模型的排序预测。每个模型为每个预测的反应物集合分配一个学习到的、依赖于排名的投票，当两个模型提出相同反应时，投票会被累加。通过学习在不同排名下对每个模型的信任程度，RetroChimera能够利用它们的互补优势，在各类反应中大致匹配表现更优的子模型。

图3：专家对多步骤合成路线的评估。左图：单个反应步骤的评分。右图：对十个具有挑战性的目标分子，完整路线被接受或拒绝的情况。RetroChimera在九个目标分子上取得成功，而从头开始的模型仅完成五个，编辑模型完成四个，强基线模型NeuralSym仅完成两个。

因此，RetroChimera在常见和罕见反应类别上均表现优异，其逆合成预测结果与化学家的判断更加契合（图3）。在盲测中，专家化学家更倾向于选择RetroChimera提出的复杂分子拆分方案，而非其子模型生成的方案，也不如更成熟方法的方案，甚至优于测试集本身包含的拆分方案。

我们认为RetroChimera可以帮助研究人员更高效地识别有前景的合成路线，加速分子科学应用（包括药物发现和智能材料设计）中设计-合成-测试循环的进程。结合日益提升的实验室自动化水平，我们预计合成规划和执行的闭环自优化系统将实现更快的发展。

RetroChimera已在GitHub（在新标签页中打开）上开源（MIT许可证），并通过Microsoft Foundry（在新标签页中打开）提供访问。关于如何获取模型检查点的详细说明，请参阅GitHub仓库。

我们邀请更广泛的化学界社区尝试使用RetroChimera，帮助我们发现其优势与不足，以便未来进一步改进。我们期待听到它在您关注的各类目标分子上的表现！

如需深入了解研究结果，包括与外部研究合作伙伴进行的评估实验，请参阅完整的《自然》期刊论文（在新标签页中打开）和配套的Microsoft Source文章（在新标签页中打开）。

出版物

开源代码库

Microsoft Foundry

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作者介绍

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Felix Pultar

高级研究科学家

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Marwin Segler

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