AlphaGenome 2: Deciphering how cells read DNA to better understand disease

AlphaGenome 2：预测DNA如何塑造细胞与疾病 — Google DeepMind

2026年11月11日

Science

AlphaGenome 2：破译细胞如何解读DNA以更深入理解疾病

Adam Gayoso, Natasha Latysheva, Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec

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我们的下一代DNA序列模型连接单细胞生物学与人类遗传学，预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。

今天，我们宣布推出AlphaGenome 2，这是我们的下一代模型，能够预测DNA序列及其变异如何影响特定人类细胞类型，为科学家提供一种强大的新工具，以揭示疾病相关的细胞驱动因素。

细胞是生命的基石。我们体内每个细胞都携带相同的DNA蓝图，但每种细胞类型和状态——例如心肌细胞或正在对抗感染的免疫细胞——会通过开启或关闭不同基因来执行其功能。像《人类细胞图谱》这样的全球性项目正在绘制数百万细胞的基因表达图谱，但如何预测微妙的DNA变异对细胞中基因表达的影响，仍然是一个未解难题，而这是人类性状和疾病的关键驱动因素。

去年，我们推出了AlphaGenome，用于预测DNA变异如何在广泛组织中影响分子活性。通过AlphaGenome Atlas平台，我们扩展了其应用范围，该平台包含人类基因组中所有90亿种可能的单字母变化的预测结果。这些工具帮助研究人员优先考虑并解释变异影响，推动罕见疾病、复杂性状和基础生物学领域的发现。

AlphaGenome 2通过从广泛组织的平均值转向个体细胞类型和细胞状态，并重新设计模型架构，实现了变体预测性能的显著提升。重要的是，它使研究人员能够预测在广泛组织模型中可能被遗漏的疾病相关细胞中的变异影响，同时还能对模型未曾见过的细胞和疾病状态进行预测。

与我们之前的最先进模型相比，AlphaGenome 2识别出的改变细胞基因表达的变异数量几乎翻了一番。该模型在68种组织的超过1亿个细胞数据上进行训练，将静态的细胞图谱转化为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2今天已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，并向商业研究提供私人预览版。

为特定细胞类型重新设计AlphaGenome

AlphaGenome 1和AlphaGenome 2处理细胞类型方式的对比。AlphaGenome从100万字母的DNA序列中生成固定并行输出的组织和细胞系数据。AlphaGenome 2是一个条件模型，它将特定的生物条件与输入DNA序列结合，这些条件既可以来自细胞类型参考目录，也可以通过我们的细胞编码器实时生成科学家自己的单细胞实验数据。

第一个AlphaGenome模型接收100万字母的DNA序列，并同时预测来自多种组织的数千个实验的属性。虽然这种方法效率较高，但并行处理方式分散了模型的容量，使得难以捕捉密切相关的细胞类型之间的细微差异。

为提升模型性能，我们从根本上重新设计了模型对细胞类型的处理方式。与并行预测不同，AlphaGenome 2 是一个条件模型，每次仅针对一个特定条件（如组织、细胞类型或状态）预测 DNA 效应。在每一步架构处理中，模型都会将目标生物条件与百万字母长度的 DNA 序列共同作为输入。这种设计使其能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中被解读的差异性。

条件模型还支持跨模态填补功能，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。模型将细胞的生物状态与其输出结果分离，因此当科学家仅输入单一测量值（如单细胞基因活性）时，AlphaGenome 2 可推断出未测量的属性（如染色质可及性）。这一能力可帮助研究人员优先确定下一步实验方向。

我们使用人类和小鼠样本的批量数据与单细胞数据共同训练 AlphaGenome 2，包含超过 1.07 亿个单细胞数据剖面。突破原始模型仅依赖批量组织平均值的局限，AlphaGenome 2 能解析特化细胞（如特定心肌细胞或血液免疫细胞）内的活性，从而发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。

该模型与 AlphaGenome 一样预测 DNA 功能的核心实验指标（如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性），同时新增了广受关注的 DNA 甲基化指标。

AlphaGenome 2 的突破性在于其无需重新训练即可直接适配新单细胞数据的能力，即使仅提供少量细胞样本，也能预测新发现的细胞状态中 DNA 变异的作用机制

Sarah Teichmann 教授 人类细胞图谱联盟联合创始人 剑桥大学干细胞医学教授

颠覆性的细胞类型预测与变异召回能力

AlphaGenome 2 在特定细胞中的基因调控预测能力显著提升，帮助研究人员精准定位疾病相关变异。

• 增强的细胞类型特异性

在训练数据以外的基因组区域，AlphaGenome 2 能解释更多细胞类型间基因表达差异（在组织内追踪连续变化，如人类造血干细胞成熟为红细胞和免疫谱系时的基因表达变化）。

• 改进的变异效应预测

在 TenK10K 数据集（包含 28 种主要免疫细胞类型的大型单细胞图谱）中，AlphaGenome 2 相比原始单细胞数据微调版 AlphaGenome 及其他专业工具，可靠识别出近两倍的因果变异（30% vs. 16%）和定向基因效应（43% vs. 23%）。这种精度有助于研究人员发现被忽视的候选变异，推动新发现。

• 精准定位疾病相关变异

最近一项突破性研究显示，一个远端调控开关的变异通过过度激活肠道免疫细胞（巨噬细胞）中的 ETS2 基因驱动炎症性肠病（IBD）。AlphaGenome 2 在多种肠道免疫细胞类型中进行预测时，通过计算复现了这一发现，准确识别出因果变异，并证明该变异仅选择性增强肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因，对其他细胞类型和基因影响甚微。

AlphaGenome2 的预测结果更接近实际观测到的基因表达水平。一张展示成熟红细胞（造血）基因表达热图，显示行归一化（Z 分数）观测值（左）、AG2 预测结果（中）和基于单细胞数据微调的 AG1 预测结果（右）。在每张热图中，水平方向表示不同基因，垂直方向表示造血分化过程中的连续阶段。

不需重新训练即可分析新细胞类型和状态

AlphaGenome 2 还能推广到全新的单细胞实验，无需重新训练。科学家只需上传少量细胞（几十个）的单细胞 RNA 测序基因活性快照，系统即可将这些基因活性压缩为细胞状态表示，再用于对模型进行条件约束，使其适应未见过的状态。AlphaGenome 2 的预测效果可与直接在这些数据集上训练或微调的模型相媲美甚至更优。

这使 AlphaGenome 2 能够预测新细胞状态（如疾病或疫苗引发的状态）下的变异效应和基因调控。例如，基于新冠 mRNA 疫苗研究中未见过的单细胞数据，AlphaGenome 2 能区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静止状态的 T 细胞。它还揭示出一种与重症新冠相关联的变异在细胞处于激活状态时会更强烈地干扰基因活性——这种效应在未激活的细胞中会被遗漏。

连接人类遗传学与单细胞生物学

通过将人类遗传学与细胞生物学联系起来，可以更深入理解疾病。建立这种联系的关键在于将全基因组关联研究（GWAS）中发现的数千个与性状和疾病相关的变异，与人体单细胞图谱中不断增长的数据相连接。

为帮助研究人员无需自行运行大规模计算即可建立这些联系，我们预先计算了 AlphaGenome 2 在数百种人类细胞和组织条件下对表型相关变异的预测结果，解决了两大核心挑战：

• 在真实人类细胞类型中绘制增强子-基因连接图：许多与疾病相关的变异位于被称为增强子的远距离调控开关上，其效应难以追踪。由于实验性 CRISPR 屏幕主要使用稳定的实验室培养细胞系，科学家往往缺乏人体特定细胞的这些连接图。AlphaGenome 2 将增强子-基因映射扩展到原代人类细胞类型（如支持和保护神经元的脑星形胶质细胞），帮助研究人员在疾病发生的具体细胞中将调控变异与其目标基因连接起来。

• 确定因果 GWAS 变异及其作用的细胞：全基因组关联研究会标记与疾病相关的广泛 DNA 区域，但研究人员往往难以高置信度地确定确切的因果变异、目标基因和细胞类型。在从身高到 2 型糖尿病的多种复杂性状中，AlphaGenome 2 预先计算的变异评分有助于确定最可能涉及的特定变异和细胞类型。当置信度较高时，模型还能准确预测变异是增强还是抑制基因活性——这对理解该基因如何导致疾病至关重要。

人类遗传学是药物发现领域最强大的工具之一。GWAS在其中发挥着核心作用，但将关联信号转化为药物研发所需的内容却十分困难。DNA序列预测模型是弥合这一差距的重要工具，而AlphaGenome 2则代表了该领域的显著进展。我们期待将其整合到Mystra平台中。

Peter Donnelly，Genomics Limited首席执行官

与科学界展望未来

随着科学家在单细胞层面绘制更多人体图谱，AI模型将继续变得更加强大。通过与包括Wellcome Sanger研究所研究人员在内的持续合作，我们正在努力表征更广泛的人类细胞类型、发育谱系和受干扰的细胞状态。我们期待看到社区研究人员如何利用AlphaGenome 2及其改进的细胞类型特异性预测，揭示基因变异在细胞间的作用机制，以及这些发现对基础生物学和疾病研究的启示。

AlphaGenome 2以及用于表达条件控制的交互式Colab教程，今天已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，并以私有预览形式向商业研究开放。不久后，我们将在Google Antigravity平台（我们的智能代理开发平台）发布AlphaGenome 2 Skills。将AlphaGenome 2等专业模型与Antigravity中Gemini 4等强大的智能代理科学工具结合，将帮助科学家加速研究并取得新发现。

[访问AlphaGenome 2 API](#)

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我们非常感谢社区测试人员对AlphaGenome 2的反馈，以及众多参与创建训练数据集的个人和研究人员。我们希望突出社区中值得学习的AlphaGenome 2使用案例。请于11月30日前通过此表单与我们联系，部分精选项目可能有资格获得额外配额和积分。我们也希望根据社区反馈来规划未来路线图，请在我们的社区论坛中分享您的意见和建议。

请注意，AlphaGenome和AlphaGenome 2仅限研究用途，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。

致谢

核心研究工作得益于Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli和Žiga Avsec的贡献。

我们衷心感谢Gabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papa对我们的支持和反馈。

最后，我们衷心感谢Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West和Gaby Pearl在传播这项工作方面的专业知识。