Why AI Isn’t Ready to Tackle Our Convoluted Genomes

为什么AI尚未准备好应对我们复杂的基因组 | WIRED

Philip Ball

科学

2026年10月17日 上午5:00

为什么AI尚未准备好应对我们复杂的基因组

我们细胞内的DNA不仅仅是指令序列，而是一种更加动态的结构。与科学家一样，AI模型目前也缺乏足够的数据来正确解读它。

研究人员仅初步揭示了影响基因组功能的复杂三维结构。

Courtesy of Quanta

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本文原始版本发表于《Quanta Magazine》。

自20世纪50年代其分子结构被解析以来，DNA被许多生物学家视为生命的奥秘。他们研究了存在于生物细胞中的DNA所存储的信息（即基因组），并声称这个遗传数据库必定是某种蓝图、代码或计算机。但若DNA真的隐藏着关于生命运作的更深层秘密，生物学家尚未发现。

事实上，人类基因组更像是一个谜题，而非脚本，而且随着研究的深入，谜题会变得越来越复杂。尽管我们已经基本弄清了DNA化学构建模块的完整序列（约30亿个碱基对），但这一发现并未带来太大帮助。国际人类基因组计划（1990-2003年）的调查表明，人类基因组中仅有约2%的实际基因序列编码信息。

现在可以确定，理解人类基因组不再仅仅是弄清楚每个基因的功能。更深层且更困难的问题在于这些基因是如何被使用或调控的，这个问题似乎涉及基因组的其他部分。通过开启或关闭基因组合，我们体内不同类型的细胞都能由相同的物质形成。细胞还会根据周围环境持续传入的信号，实时调节基因表达。但基因调控的复杂性让一些生物学家质疑，我们是否能真正理解这些过程——理解基因组真正的运作机制。

一些人寄希望于将分析工作外包给人工智能。Evo 2、Genos和Google DeepMind的AlphaGenome等基因组“基础模型”通过大量基因组数据进行训练，生物学家利用这些模型预测DNA序列差异如何影响生物过程，最终影响整个生物体的特征（包括疾病风险）。这些算法并不关心复杂的调控过程。所有这些都被认为是算法“训练”的一部分，通过已知案例推断相关性。

这种方法可能有用，但对于那些渴望真正理解基因组运作方式（以及生命本身运作方式）的人来说，计算黑箱永远无法满足需求。更关键的是，基因组可能无法接受这类AI模型最终假设的简单输入-输出方式。

这是因为基因组既不是蓝图，也不是算法。它本质上是别的东西。

鉴于它是约40亿年进化的产物，我们基因组的复杂性或许并不令人意外。真正令人惊讶的是这些复杂性的具体内容。哈佛医学院研究基因调控的生物学家Karen Adelman表示：“我们的基因组并不是我们坐在设计图板前可能会设计出的样子。”

传统观点认为，我们DNA中一小部分包含制造蛋白质分子的代码，这些蛋白质分子负责调控细胞的化学反应。每个蛋白质的制造指令都储存在对应的基因中——我们约有2万个这样的基因——基因序列的长度可以从几十个到近300万个DNA“字母”（代表被称为核苷酸的分子）不等。

从基因制造蛋白质是一个两阶段过程。首先，一种名为聚合酶的酶会逐字阅读DNA，生成一种名为信使RNA（mRNA）的相关分子的代码副本。这个过程称为转录。随后，mRNA会被一种名为核糖体的分子机器读取，核糖体通过翻译过程构建出蛋白质。核糖体制造的蛋白质随后会去执行维持生物体构建和存续的任务。

这个图景在总体上仍然成立。但Adelman指出：“基因可能并不是基因组中最有趣的部分。”

更重要的是基因的调控方式——我们许多与简单生物共有的基因如何被开启或关闭。细胞在不同时间和不同细胞类型（如肌肉、大脑、皮肤等）中所需的蛋白质会不断变化。这些编码蛋白质的基因如何被调控，取决于那些不编码蛋白质的基因组区域。

自20世纪60年代以来，生物学家就已了解基因调控以及“非编码”DNA的参与。但多年来，他们对这一领域的理解主要来自对细菌等简单生物的研究，在这些生物中，调控原则通常较为简单。然而，逐渐变得清晰的是，在像我们这样的复杂真核生物中，基因调控要复杂得多，涉及多层次的监管和控制系统，每个系统都有其独特的复杂性。

转录过程由称为转录因子的蛋白质启动，这些蛋白质就像基因调控的操作经理。这些蛋白质会附着在DNA的特定区域（通常靠近目标基因），并招募聚合酶酶生成mRNA副本。在细菌中，转录因子类似于能匹配DNA上特定结合位点锁的钥匙。但在复杂生物中，它们的工作方式并非如此。在我们体内，转录因子的逻辑更难以解析。

首先，我们的转录因子对特定DNA结合位点没有明显偏好。其次，它们往往成对或成组工作。此外，同一种转录因子在不同环境下可能产生不同效果，例如在某种细胞类型中激活基因转录，而在另一种细胞类型中抑制转录，这取决于周围存在哪些其他转录因子。

在细菌中，调控机制通常遵循“或”逻辑，Adelman表示，特定信号会开启或关闭某个基因：非此即彼。但在人类基因组中，逻辑更接近计算机科学家定义的“与”逻辑。多种信号会被整合以达成调控决策：这、那以及另一个因素。在这种情况下，调控机制能够更敏锐地响应环境细微差异，调控旋钮并非简单的开启或关闭，而是可调节的。“这是我们调控复杂性的魅力之一，”Adelman说道。

当转录因子与基因组相互作用时，它们会结合到被称为增强子的DNA片段上——而增强子本身也构成了一个谜题。

增强子是转录因子的聚集点，被认为是调控转录的关键因素：它们为等待中的聚合酶发送“启动”信号，使其生成DNA序列对应的mRNA版本。表面上看似乎简单，但将增强子与其对应基因进行匹配却远非易事。我们的基因组拥有数以万计，甚至数以百万计的增强子。这意味着我们拥有的增强子数量远超基因数量。每个基因可能受多个增强子影响，而每个增强子也可能影响多个基因。

“令人尴尬的是，自人类基因组计划启动25年以来，我们仍不清楚基因组中所有增强子的位置，更不用说它们在作用时具体调控哪些基因了，”爱丁堡大学基因组生物学家Wendy Bickmore表示。

生物学家确实知道，大多数增强子不会对单一转录因子产生反应。Bickmore表示：“它们的激活需要多种因子的组合。”“正是这种组合赋予了增强子极高的特异性——因为只有在特定细胞和特定时间，才会出现能够结合并激活该增强子的正确因子组合。”

一些增强子如预期那样靠近其调控的基因，甚至可能位于基因内部的DNA区域。但另一些增强子则距离目标基因非常遥远——可能相隔数百万个核苷酸，其间还夹杂着更多基因。

Bickmore表示，这种所谓的“远端”增强子的存在“看起来非常荒谬”。“信息如何从远处传递到需要激活的基因位置？这个问题至今仍未得到解答。”

其中一个答案以“环”的形式出现。

远端增强子通过DNA或更严格地说，通过染色质（DNA及其包装蛋白的组合）形成的巨大环，被带到其调控的基因附近。这些环由一种名为“黏连蛋白”的蛋白质马达形成，它在DNA链上上下移动，并根据需要将其拉伸。

当黏连蛋白形成环将相关元件聚集在一起后，接下来会发生什么？过去人们认为它们会粘合在一起或组装成分子机器，但事实并非如此。相反，这些组件似乎形成了一种松散但密集的团块，其中的相互作用较为微弱、短暂且无差别——这种结构有时被称为“冷凝体”。

这些转录枢纽极其流动且在不同细胞间存在差异。“在这个细胞中可能正在进行一些环的延伸，而在下一个细胞中可能发生在其他位置，整个过程的更新速度非常快，”Bickmore表示。即使细胞在理论上是相同的——比如都是皮肤细胞——在任意时刻，基因调控机制的具体状态在任何两个细胞中都不会完全相同。

染色质环只是影响基因转录的一个因素，基因的转录依赖于其周围染色质的形状和结构。

教科书上对染色体的描述——我们基因组被划分为46个单位之一——是一团紧密的X形染色质聚集体。但每当细胞不处于活跃分裂状态时，其染色质就会解旋成看似杂乱无章的结构。然而，这种混乱中存在秩序：部分染色质紧密压缩成一种称为异染色质的形式。这些区域的DNA相对难以被转录因子接触，其中的基因通常处于沉默状态。与此同时，其他区域则相对松散、开放且易于接近，这被称为常染色质。

染色质的包装和重新包装过程涉及特殊的酶，从而调控转录。换句话说，起决定作用的不仅是DNA中编码的信息，还有其在空间中物理和动态的存在方式。Bickmore表示：“我们不再将基因组视为一条线性的DNA代码，将这种极其动态的三维折叠视为调控的固有属性，这是一个令人兴奋的转变。”

这种三维结构的一个方面是染色质片段聚集成称为拓扑关联结构域（TADs）的区域。在TAD内部，基因似乎被协同调控：以群体形式开启或关闭。这些基因群共同保持基因的活跃或沉默状态，从而在不同细胞类型中形成并提供功能。黏连蛋白也参与染色质的重组以构建TADs——这是一个动态过程，染色质在我们的细胞中持续被重新排列。

染色质的形状还可能受到称为表观遗传标记的化学修饰影响：这些小分子附着在称为组蛋白的DNA包装蛋白上，或直接连接到DNA上。某些表观遗传修饰可以改变组蛋白上的电荷，从而改变蛋白质之间的相互吸引或排斥，进而重新调整染色质的包装。染色质的表观遗传修饰就像DNA脚本的注释，在特定上下文中改变了其含义。当细胞分裂时，这些表观遗传注释也会被复制。

这些标记如何以及何时被添加或改变，每种标记对基因活性意味着什么，这些都是复杂的问题，没有简单的答案。一些研究人员提到一种“表观遗传密码”来调控基因调控的这一方面，但目前尚不清楚是否存在如此系统化的机制。

所有这些过程以及其他过程都可能决定一个基因是否被转录成mRNA。但还有进一步的调控层决定mRNA是否被翻译成相应的蛋白质——以及生成哪种蛋白质。

这种转录后调控通常由被称为非编码RNA的RNA分子控制。这些短暂存在的分子不像mRNA那样作为蛋白质的模板，但它们有其他功能。mRNA是从DNA的蛋白质编码区域（所谓的“编码基因”）产生的，而非编码RNA则转录自其他现在通常被称为“非编码基因”的DNA区域。这些非编码RNA具有多功能性，在细胞中承担多种角色。研究人员每天都在发现它们的新功能，其中许多甚至大多数似乎都参与基因调控。

例如，被称为microRNAs的小型非编码RNA可以在mRNA被翻译成蛋白质之前将其沉默。它们通过引导特殊酶到特定的mRNA上，对其进行降解或化学修饰来实现这一点。microRNAs并非独自完成这项工作，而是像转录因子一样，以组合方式、成组形式并以相对随意的方式发挥作用：某个特定的microRNA可能调控许多mRNA，而某个特定的mRNA也可能被许多microRNAs共同调控。

为何要合成mRNA却阻止其翻译成蛋白质？这种转录后调控相当于设置另一个检查点：细胞真的需要这种蛋白质吗？microRNAs可以被动员起来，使细胞能够根据即时环境调整基因表达。通过这种方式，基因组的运作方式更像是适应性和响应性的过程，而非程序的必然进程。

另一个转录后复杂性在于，mRNA只有在重新组织后才会被翻译成蛋白质。刚完成转录的mRNA包含编码蛋白质片段的序列（称为外显子），以及不应被翻译且需要切除的序列（称为内含子）。（严格来说，这种未编辑的RNA称为pre-mRNA。）移除内含子并将外显子拼接在一起的工作由一种分子复合体完成，称为剪接体，它由多种蛋白质和各种非编码RNA组成。

剪接体同样可能对环境敏感，因此它可能将pre-mRNA剪接成一种细胞类型中编码某种蛋白质，而在另一种细胞类型中编码略有不同的蛋白质。有时这些不同的蛋白质“异构体”可能具有截然不同的功能。例如，转录因子通常以这种方式被选择性剪接，其异构体可能承担不同的调控任务——有些可能激活基因表达，而另一些则可能抑制基因表达。

综上所述，这些及其他调控机制表明，基因组远非某种在后台自动运行的程序来构建我们并维持生命。实际上，我们的细胞正在对如何利用其基因（包括其中包含的信息和所采取的结构）做出复杂决策。

因此，细胞需要组建一个相对松散且模糊的组件委员会（如转录因子和增强子），以启动转录，而这一过程还取决于此时染色质链的形态和塑形方式。随后还有更多层级的决策和行动发生在mRNA与最终功能性蛋白质之间。

请记住，所有参与者——从转录因子到非编码RNA——本身也是通过这种依赖于环境的机制从基因组中产生的。这使基因组更像是一种递归的、自我指涉的系统，计算机科学家道格拉斯·侯夫施塔特将其称为“奇异的循环”（strange loop）。它会作用于自身，关注自身的历史（例如决定染色质构象和表观遗传标记），并留意来自细胞内外的信息。因此，它并非蓝图。

正因如此，理解它并不容易。比克莫尔说道：“如果我是上帝，我绝不会以这种方式设计它。但事实是，我们确实存在！”

为什么像我们这样的动物基因调控如此异常复杂？一个可能的解释是，进化并没有足够的远见去设计出高效且逻辑清晰的系统，而只是在已有基础上不断修补。也许确实如此——但真核生物的基因调控不仅仅是细菌中发生过程的混乱版本。它遵循着不同的原则，而这些原则必然有其存在的理由。

Bickmore认为，调控的复杂性和基因组组织的复杂性可能是生成生物体复杂性的唯一途径。例如，具有多种组织类型和多样生活方式的生物体需要对细胞中哪些基因开启或关闭进行更精确的控制。这要求DNA中存在越来越多的非编码调控序列。但这些序列却无法全部紧邻目标基因。

Bickmore表示：“随着复杂性的增加，你需要添加越来越多的增强子。但你该把它们放在哪里？你开始把它们放在越来越远的位置。一旦它们距离足够远，你就需要TADs和三维染色质折叠结构，才能让这些调控元件发挥作用。”

我们还需要调控复杂性，因为在漫长的进化过程中，人类基因组积累了大量来自寄生病毒的DNA，这些病毒以被称为转座子的跳跃遗传物质形式存在。这些序列已经插入到我们的染色体各处，并且擅长自我复制。为了区分有益DNA和有害DNA，我们需要额外的调控机制，以确保细胞不会翻译那些实际上不需要或可能造成伤害的RNA。

由于基因组运作中存在如此多依赖于上下文的制衡机制，显然它不是一个能预测所有情况结果的程序或算法。它是一个开放的信息系统，会根据外部输入和基因组内部的动态条件做出响应。这对依赖基因组中遗传序列预测基因组行为的AI来说是一个挑战。

正在开发基于AI的基因组基础模型（如AlphaGenome）的研究人员希望，所有这些调控层次——转录因子、剪接、表观遗传标记、染色质环和染色质包装等——都会被算法在遗传序列与生物体特征之间的相关性学习过程中隐式包含。他们接受上述复杂性被封装在“黑箱”中，只要模型能生成准确的预测。但这种方法真的可行吗？

Bickmore表示：“我确信AlphaGenome会很有用，但存在局限性。在我看来，最大的缺口在于人体的复杂性——所有细胞类型及其在发育过程中随时间变化的特性，这些数据都缺失了。”

从根本上说，挑战在于基因组并不是一组静态的线性指令。它高度动态，会根据上下文使用信息，遵循组合性和非特异性的逻辑。她表示：“我们是否能用AlphaGenome这样的算法捕捉到这一点，我还不知道。”

然而，问题的复杂性远不止于此，因为包括我们每个人在内的特定生物体的运作不仅依赖于基因组。其他因素，如饮食、环境、微生物群，以及至少对我们而言的文化，也可能产生巨大影响——不仅体现在我们的行为方式和健康状况上，还可能影响基因组本身的状态。加州生物技术公司Genyro联合创始人、生物学家Adrian Woolfson将这种信息云称为“informiome”，该公司旨在利用人工智能系统进行所谓的“生成生物学”。

Woolfson在其2026年4月出版的著作《物种的未来》中写道：“虽然人类基因组构成了人类informiome的基础，但其他非遗传信息层同样重要。”他认为，基因组基础模型甚至无法预测所有基因突变的后果，因为相关信息本身就不包含在基因组序列中。

那么我们该如何理解基因组呢？也许只有来自生物学本身的隐喻才能准确描述基因组的真实运作方式。2020年，生物史学家Evelyn Fox将基因组比作“一个极其敏感的反应系统”。她表示，与其说基因组是一系列基因导致性状形成的序列，不如说它更像是“一种装置，根据从环境中不断接收到的信号，调节特定蛋白质的生成”。

这与遗传学家Barbara McClintock在1983年因发现转座子而获得诺贝尔生理学或医学奖时的演讲观点不谋而合。她宣称，基因组是“细胞中一个高度敏感的器官，监测基因组活动并纠正常见错误，感知异常和意外事件，并通过重组基因组来应对它们”。

自那以后的研究进一步丰富了这一形象，揭示了染色质的形状可能与其中DNA序列编码的信息同样重要，以及大量分子如何协作重组染色质，并在依赖情境的方式下共同决定如何利用遗传信息。目前没有任何人类技术以这种方式运作，因此“蓝图”、“程序”或“计算机”等隐喻始终无法完全描述其本质。

Bickmore认为，尽管基因组的复杂性极高，但其运作机制是可以理解的。“我们现在对它已经有了把握，”她说，“我们可能还不清楚细节，但我认为整个领域正在汇聚成一个框架，大家现在都在沿着相似的思路思考。”人工智能无疑可以帮助理解这些机制，但最终仍需要人类推理来揭示其基本原理。

Adelman表示：“当时人们并未意识到McClintock的见解多么精准。”他说：“她指出基因组并非静态——它是活的。”

本文经Quanta Magazine授权转载，Quanta Magazine是西蒙斯基金会的独立出版物，其使命是通过报道数学、物理和生命科学领域的研究进展和趋势，提高公众对科学的理解。