AlphaGenome Atlas: A predictive map of every possible DNA letter change in the human genome

2026年9月8日 科学

AlphaGenome Atlas团队

预测人类基因组中所有可能的单字母DNA变异的分子影响，将加速我们对生物学的理解。

今天，我们推出AlphaGenome Atlas：一个平台（详见我们的论文），包含对人类基因组中90亿个单核苷酸变异——所有可能的单字母变化——的影响预测。这是目前最全面的遗传突变如何影响分子生物学的图谱，可通过直观且免费使用的网站门户提供给学术研究使用。

DNA是生命的语言。掌握它是一项重大挑战，可能彻底改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。但进展受到根本性问题的限制：解读遗传变异如何在分子层面影响生物学。人类基因组中约有90亿种可能的单字母突变，在实验室中逐一测试每个突变实际上是不可能的。

Google DeepMind已通过AlphaGenome在这一挑战上取得进展，这是一个人工智能（AI）模型，可以预测遗传变异如何影响生物过程。AlphaGenome有助于分析特定变异，并已在研究中得到广泛应用，但我们希望为研究人员展示整个基因组中变异的整体视图。

通过大规模预计算AlphaGenome的预测结果，我们创建了一个易于访问的资源，大幅扩展了该模型的应用范围。正如地图集是多张地图的集合，将地形特征如海拔和位置联系在一起，AlphaGenome Atlas则绘制了基因组中DNA变异的分子效应。

为了帮助科学家快速找到最具影响力的遗传变化，我们还发布了AlphaGenome Variant Impact（AVI）评分。AVI结合了AlphaGenome和AlphaMissense的优势——我们的模型用于预测蛋白质改变型DNA变异的影响——将两个模型的预测结果浓缩为一个数值。现在，研究人员可以同时快速排序变异并解读其分子效应。

我们的外部合作伙伴已使用AlphaGenome Atlas在未解罕见疾病研究中识别并实验验证关键变异，并发现与常见性状相关的罕见变异。

AlphaGenome Atlas今天可通过直观的网站门户、我们的AlphaGenome API以及作为Google Antigravity中的一个功能提供。

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas 是一个庞大的 1 拍字节数据集，其规模超过 AlphaFold 数据库的 30 倍。2022 年我们扩展 AlphaFold 数据库时，我们扩展了 3D 结构信息的来源，将原本基于约 19 万个实验结构的数据扩展到超过 2 亿个结构预测，几乎涵盖了科学界已知的所有蛋白质。该数据库为无编程经验的研究者提供了直观的可视化工具，使大规模蛋白质结构分析更加便捷。它迅速成为生命科学领域的重要资源，并持续推动着众多领域的研究进展。

在构建 AlphaGenome Atlas 的过程中，我们也希望让预测结果更易获取，为科学家提供直观探索海量数据集的方式。

AlphaGenome Atlas 提供了多个功能强大且相互关联的资源，使研究人员能够直接将变异与它们破坏的功能性 DNA 序列关联起来。

• 分子效应预测：图谱中包含每个变异在数百种人类和小鼠细胞类型及组织中，针对基因调控多个关键方面的数千项分子效应预测。这是进一步资源的起点。
• AVI 分数：一个描述每个遗传变异影响程度的单一数值。
• AVI 特征归因：每个 AVI 分数还与驱动其变化的特定生物特征相关联，例如 AlphaGenome 预测的基因调控方面，或 AlphaMissense 的蛋白质影响评分。
• DNA 序列基序：包含超过 2500 个重复出现的 DNA 序列（基因组的“词汇”）及其位置的全面集合。

这些资源共同支持研究人员完成多种遗传学研究任务，从快速变异排序到深入分析变异功能。

AlphaGenome Atlas 的设计受到了广泛社区协作的指导。AVI 分数帮助研究人员根据潜在影响快速评估和排序变异。关键的是，它既适用于编码区域（占基因组 2% 的蛋白质编码区域），也适用于非编码区域（占基因组 98% 的部分），后者调控基因活性并包含大多数与性状相关的变异。

我们的测试表明，AVI 分数在许多变异致病性和罕见病基准测试中表现优异。为帮助解释这些分数，我们还计算了 AVI 特征归因，突出显示每个变异最可能破坏的分子过程（如 RNA 剪接或基因表达）。

AlphaGenome Atlas 概览。 (1) 预计算效应针对超过 90 亿个单核苷酸变异进行全基因组分析。 (2) 由此推导出每个变异的等位基因分辨率 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。为便于变异解读，AlphaGenome Atlas 将 AVI 评分分解为可解释类别的可加特征贡献，例如染色质可及性、剪接和保守性。 (3) 预计算的变异效应、AVI 评分和 AVI 特征归因与全基因组 _de novo_ 基序汇编相关联，从而实现对变异功能的高分辨率机制洞察。

现实影响：从罕见疾病到群体遗传学和分子生物学

AlphaGenome Atlas 提供了高分辨率的全基因组视图。这些大规模预测在应用于特定研究问题时最具价值。通过将这些数据转化为可操作的生物学洞见，我们的学术合作伙伴已经发现了遗传变异与疾病之间的关联。

理解未解的罕见疾病。理解罕见疾病的一个主要障碍是，在数千个候选基因中定位少数致病变异的艰巨任务。与 GREGoR Consortium 合作，研究人员应用了 AVI 评分来优先考虑这些罕见疾病研究中的“针尖在干草堆中”的遗传变异。当 Broad 研究所的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及其同事使用 AVI 评分来优先考虑变异时，他们发现了一种此前研究中被忽视的变异，该变异影响了一个名为 _DNM1_ 的基因，该基因与癫痫性脑病密切相关。

关键的是，支撑 AVI 评分的 AlphaGenome 预测清楚地展示了该变异如何起作用：它创建了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的错误），导致生成的蛋白质出现异常延长。实验筛选验证了研究预测，并发现了具有类似效应的邻近变异，这表明 Atlas 是理解具有影响力的基因组变异的强大工具。

绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异图谱。超越个体罕见疾病研究，AlphaGenome Atlas 可帮助揭示普通人群中常见性状的遗传结构。确定哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关是众所周知的难题，因为大量无害的遗传变化产生的统计“背景噪声”使这一过程变得困难。

为了测试 AlphaGenome Atlas 如何提高我们发现影响人类性状的非编码变异的能力，Gareth Hawkes，埃克塞特大学的英国医学研究委员会研究员，将 AlphaGenome Atlas 应用于来自超过 54,000 名英国生物银行参与者的全基因组数据，使这些难以捉摸的信号更加明显。通过根据预测的分子效应对罕见变异进行分组，Hawkes 发现了 22% 更多的非编码遗传关联，这些关联在统计噪声中原本无法被检测到。这使 Hawkes 能够定位驱动人体内关键蛋白质丰度的特定调控变异，包括 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（一种重要的细胞氧传感器）。

进一步推进这一方法，Hawkes 使用 AlphaGenome Atlas 分析了英国生物银行中数亿个非编码变异可能如何与体重指数相关。通过专注于 Atlas 预测最具影响力的 1% 非编码变异，他发现了 19 个可能指导该性状下一步定向研究的遗传区域。

识别基因组的调控“词汇”。Atlas 还可用于识别不同细胞类型中不同基因驱动不同分子过程的重复短序列（即基序）。这些基序可以提供关键线索，例如定位转录因子（控制基因开关的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供额外解释。Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 在圣路易斯华盛顿大学医学院的研究中，就利用这一资源对转录因子进行了分类，明确哪些因子仅影响 DNA 可及性，哪些因子还能调控基因的开关。

加速基因组研究

借助 AlphaGenome Atlas，我们正在创建新的信息层级，这将有助于加深对人类遗传密码的理解。我们希望这一资源对科学家具有重要价值，但同时也视其为一个基准而非终点。随着 AlphaGenome 等 AI 模型的持续改进，我们对整个人类基因组的图谱将变得越来越全面和精确。

AlphaGenome Atlas 单独使用已具有强大功能，但它也是我们为生物学家构建广泛统一解决方案愿景的重要一步。其资源可以整合到更广泛的代理系统中，例如 Google Antigravity，以增强端到端的科研工作流程。

确保 AlphaGenome Atlas 的科学知识广泛可用也至关重要。因此，我们今天已通过 我们的网站 提供非商业用途访问权限，并将在不久后通过 Google Cloud 开放商业用途访问权限。（AlphaGenome 基础模型目前已通过 GitHub 和 AlphaGenome API 向学术界开放，并可通过 Cloud Model Garden 实现商业用途。）

这些工具的结合将使研究人员和产业合作伙伴能够加速生物学发现：发现新的治疗靶点、更深入理解遗传疾病，并推动下一轮靶向实验验证。

致谢

我们感谢埃克塞特大学、Broad 研究所、波士顿儿童医院、圣路易斯华盛顿大学医学院、哈佛大学、纪念斯隆凯特灵癌症中心、马萨诸塞州立医院基因组医学中心以及堪萨斯大学医学中心的研究合作团队。

这项工作得益于 Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec 的贡献。

我们感谢团队成员和合作伙伴提供的技术支援与反馈，包括 Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、Francesca Pietra、Alisha Eastep、Doga Fadillioglu、Charlie Taylor、Raphael Aboyeji、Uchechi Okereke、Gemma Gibbs、Olufemi Duduyemi、Juan Mateos-Garcia、Mariana Felix、Sahar Abdulrahman、Antonia Mould、Rachael Tremlett、Chang Yun、Salil Deshpande、Anshul Kundaje、Samantha Bryen、Greg Findlay、Phoebe Dace、Kinga Bujakowska、Emma Sherrill、Aubrie Soucy Verran、Boxun Zhao、Tim Yu、Francesca Pietra、Brendah Namugamba、Cassie Gray、Daniel MacArthur、Lingyi Wang、Marc Mansour、Mohamad Hajjari、Mounica Vallurupalli、Philip Montgomery、Phoebe Dace、Roisin Sullivan、Sam Bryen、Teresa Niccoli 等。

最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Mariana Montes、Inês Ayer、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作时的专业支持。

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AlphaGenome Atlas 提供的信息不旨在替代专业医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome 未经验证且未获批准用于任何临床用途。